1、介紹及使用

KYMRIAH是以CD19為靶點(diǎn)的基因改造的T細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品，可用于治療25歲以下患有難治性或兩次復(fù)發(fā)以上的急性B淋巴細(xì)胞白血病患者。

2、劑量及管理

本品只能自體使用

本品只能靜脈輸注

2.1、劑量

•  一個(gè)療程包括氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺淋巴細(xì)胞刪除性化療，然后輸注KYMRIAH [見臨床研究（14）]。

•  KYMRIAH單劑量單位基于在白細(xì)胞分離術(shù)患者體重以及含有嵌合抗原受體（CAR）陽性活T細(xì)胞*的數(shù)量。

---對(duì)于50公斤以下體重患者，輸注劑量為0.2?5.0×10^6個(gè)CAR陽性T細(xì)胞/公斤體重

---對(duì)于50公斤以上的患者，靜脈注射0.1?2.5×10^8總CAR陽性T細(xì)胞（非重量）。

*實(shí)際回輸劑量參見產(chǎn)品分析證明書。

• 淋巴細(xì)胞刪除性化療：氟達(dá)拉濱（30mg / m^2，每天靜脈注射4天）和環(huán)磷酰胺（500mg / m^2靜脈內(nèi)靜脈注射2天，第一次回輸與環(huán)磷酰胺滴注同日）。淋巴細(xì)胞清除化療后2?14天灌注KYMRIAH。

2.2、輸液準(zhǔn)備和管理

如果患者在先前的化療動(dòng)性中，發(fā)生活動(dòng)性的不受控的感染，活動(dòng)性的移植物抗宿主病（GVHD）、淋巴細(xì)胞刪除性化療后導(dǎo)致了嚴(yán)重不良反應(yīng)（包括肺部反應(yīng)，心臟反應(yīng)或低血壓等），請(qǐng)推遲KYMRIAH的輸注。

協(xié)調(diào)KYMRIAH的解凍和輸液時(shí)間。一旦解凍，KYMRIAH可以在室溫（20°C至25°C）下儲(chǔ)存30分鐘。提前確認(rèn)輸注時(shí)間，并調(diào)整解凍的開始時(shí)間，以便患者準(zhǔn)備好時(shí)可以使用KYMRIAH進(jìn)行輸液。

準(zhǔn)備輸注：

1. 在輸液之前和恢復(fù)期間，確保妥珠單抗和急救設(shè)備的到位。

2. 在KYMRIAH輸液前約30至60分鐘預(yù)先給予對(duì)乙酰氨基酚和苯海拉明或其他H1-抗組胺藥。除非在危及生命的緊急情況下，在任何時(shí)候請(qǐng)不要使用皮質(zhì)類固醇。

3. 患者身份確認(rèn)：在KYMRIAH準(zhǔn)備之前，將患者身份與KYMRIAH輸液袋上的患者標(biāo)識(shí)符進(jìn)行匹配。 KYMRIAH僅用于自體使用。

   注意：患者識(shí)別號(hào)可能以DIN或Aph ID為準(zhǔn)

4. 在解凍前請(qǐng)檢查輸液袋是否完整有破損，如果袋子受損，請(qǐng)勿輸注，并致     電諾華 1-844-4KYMRIAH。

5. 將輸液袋放在第二個(gè)無菌袋中，以防泄漏，并保護(hù)端口免受污染。

6.  在37°C條件下使用水浴或干式解凍方法解凍KYMRIAH，直到輸液袋中沒有  可見的冰。立即從解凍裝置取出袋子; 不要將產(chǎn)品袋存放在37°C環(huán)境中。一旦KYMRIAH已經(jīng)解凍并處于室溫（20°C至25°C），則應(yīng)在30分鐘內(nèi)輸注。在 輸液之前，不要使用新的溶液洗滌KYMRIAH或重懸。

7. 檢查解凍的輸液袋的內(nèi)容物里是否有任何可見的細(xì)胞團(tuán)塊。如果仍然存在可見的細(xì)胞團(tuán)塊，請(qǐng)輕輕混合袋子的內(nèi)容物。蜂窩狀物料的小團(tuán)塊可用手輕彈 打散。若團(tuán)塊未分散、輸液袋損壞、漏液或其他異常情況請(qǐng)勿輸注本產(chǎn)品。并致電Novartis 1-844-4KYMRIAH。

   Administration
   

8. 使用輸液袋上的患者識(shí)別碼確認(rèn)病人的身份。

9. 靜脈輸注KYMRIAH速度為1mL至2mL /分鐘，較小體積或兒童輸注可適當(dāng)調(diào)整輸注速度。輸液袋體積為10mL至50mL。不要使用白細(xì)胞過濾器：

• 在輸注之前使用生理鹽水潤(rùn)洗管道。

•  灌注輸液袋內(nèi)所有內(nèi)容物。

• 使用10 mL至30 mL生理鹽水沖洗輸液袋，同時(shí)關(guān)閉輸液管，以確保盡可能多的細(xì)胞注入患者體內(nèi)。

KYMRIAH含有使用慢病毒基因修飾的人細(xì)胞，使用本產(chǎn)品時(shí)應(yīng)遵守當(dāng)?shù)叵嚓P(guān)生物安全條例。該產(chǎn)品由患有白血病的患者自體血液制備而成。 KYMRIAH可能會(huì)有將傳染性病毒傳播給處理該產(chǎn)品醫(yī)護(hù)人員的風(fēng)險(xiǎn)。因此在處理本產(chǎn)品時(shí)醫(yī)護(hù)人員應(yīng)采取相應(yīng)的預(yù)防措施，以避免傳染性疾病的傳播。

2.3、嚴(yán)重不良反應(yīng)的管理

細(xì)胞因子風(fēng)暴

根據(jù)臨床表現(xiàn)鑒別細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）[參見警告和注意事項(xiàng)（5.1）]。評(píng)估和治療由其他因素引起的發(fā)燒，缺氧和低血壓。如果懷疑CRS，請(qǐng)按照表1的建議進(jìn)行管理。

3、劑型及強(qiáng)度

50kg及以下的患者使用的單劑量KYMRIAH為每公斤體重0.2至5.0×10^6個(gè)CAR陽性活的T細(xì)胞;對(duì)于50kg以上的患者，其單劑量為0.1至2.5×10 8 CAR陽性T細(xì)胞， 以上信息詳見于每個(gè)患者的輸液袋[見供應(yīng)/儲(chǔ)存和處理（16）]。 請(qǐng)參閱實(shí)際細(xì)胞計(jì)數(shù)的分析證書（CoA）。 輸液袋體積為10mL至50mL。

4、禁忌癥

無

5、警告和注意事項(xiàng)

5.1、細(xì)胞因子釋放綜合征

細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS）包括致命或危及生命的副反應(yīng)，常發(fā)生于接受KYMRIAH的治療后。在研究1中，79%（54/68）的患者在接受治療后發(fā)生CRS，其中49%（33/68）的患者發(fā)生3/4級(jí)CRS。CRS的中位發(fā)作時(shí)間為3天（范圍：1-22天）。在54例CRS患者中，27例（50％）接受妥珠單抗; 7名（13％）患者接受兩劑妥珠單抗，3名（6％）患者接受三劑妥珠單抗，14例（26％）患者接受皮質(zhì)類固醇（如甲潑尼龍）加藥。CRS的中位緩解時(shí)間為8天（范圍：1-36天）。

CRS主要表現(xiàn)包括高熱，低血壓，呼吸困難，并可能與肝，腎，心臟功能障礙和凝血功能異常有關(guān)。

回輸KYMRIAH前高腫瘤負(fù)荷（骨髓中大于50％的細(xì)原始胞）、淋巴細(xì)胞刪除性化療后腫瘤負(fù)荷不受控制或加速，以及活動(dòng)性活動(dòng)性感染和/或炎癥是引發(fā)CRS的危險(xiǎn)因素。 

如果患者未解決來先前化療引起的不良反應(yīng)（包括肺部毒性，心臟毒性或低血壓），活動(dòng)性不受控制的感染，活動(dòng)性移植物抗宿主病（GVHD）或白血病負(fù)荷惡化的等癥狀，則延遲KYMRIAH的輸注 [參見劑量和給藥（2.2）]。

在輸入KYMRIAH之前，確保托珠單抗就位。用KYMRIAH治療后，至少觀察患者CRS癥狀4周。患者若出現(xiàn)CRS癥狀，需立即就醫(yī)[見患者咨詢信息（17）]。在患者出現(xiàn)CRS的第一個(gè)標(biāo)志癥狀時(shí)，應(yīng)立即評(píng)估患者住院治療，并按照指南使用妥珠單抗和/或皮質(zhì)類固醇治療（參見劑量和給藥（2.3）]進(jìn)行支持性治療。

5.2、 神經(jīng)毒性

使用KYMRIAH治療后可能嚴(yán)重或危及生命的神經(jīng)毒性。大多數(shù)神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生在KYMRIAH輸注后8周內(nèi)。研究1中，65％的患者在KYMRIAH輸注的8周內(nèi)發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)毒性，其中18％患者發(fā)生3級(jí)或4級(jí)神經(jīng)系統(tǒng)毒性；75％不良反應(yīng)可在12天內(nèi)緩解。最常見的神經(jīng)毒性包括頭痛（37％），腦病（34％），譫妄（21％），焦慮癥（13％），和震顫（9％）。神經(jīng)毒性的其他表現(xiàn)包括意識(shí)紊亂，定向障礙，癲癇發(fā)作，失語癥等。神經(jīng)系統(tǒng)毒性的可在CRS、CRS緩解或未發(fā)生CRS時(shí)發(fā)作。

5.3、KYMRIAH REMS緩解細(xì)胞因子釋放綜合征和神經(jīng)毒性

由于CRS和神經(jīng)系統(tǒng)毒性的風(fēng)險(xiǎn)，KYMRIAH通過名為KYMRIAH REMS（見“盒裝警告，警告和注意事項(xiàng)”（5.1,5.2）]以提供風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和減輕策略（REMS）的限制性程序。KYMRIAH REMS要求：

• 分配和管理KYMRIAH的設(shè)施，必須通過注冊(cè)并符合REMS要求。如需救治CRS, 認(rèn)證的醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須可在現(xiàn)場(chǎng)立即使用妥珠單抗，并確保每個(gè)患者在輸注KYMRIAH后的兩個(gè)小時(shí)內(nèi)可回輸兩個(gè)劑量單位的妥珠單抗

• 認(rèn)證的醫(yī)療單位必須確保使用KYMRIAH的臨床工作者接受過有關(guān)CRS和神經(jīng)系統(tǒng)毒性的處理的培訓(xùn)

更多信息請(qǐng)登錄www.kymriah-rems.com or或撥打1-844-4KYMRIAH.

5.4、超敏反應(yīng)

輸注KYMRIAH可能會(huì)引發(fā)過敏反應(yīng)。嚴(yán)重的超敏反應(yīng)，包括過敏反應(yīng)可能是KYMRIAH中的二甲基亞砜（DMSO）或葡聚糖40引起的

5.5、嚴(yán)重感染。

輸注KYMRIAH有可能發(fā)生危及生命的致命感染，在研究1中，KYMRIAH輸注后40例（59％）的患者發(fā)生感染（所有等級(jí)），其中24例（35％）為3-4級(jí)感染，2例（3％）為致命性感染。包括由不明病原體引發(fā)的41%感染人群中，病毒感染占26％，細(xì)菌感染占19％，真菌感染占13％。在KYMRIAH輸液之前，感染預(yù)防應(yīng)遵循當(dāng)?shù)氐闹笇?dǎo)原則。在使用KYMRIAH治療后，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者的感染癥狀和體征，并進(jìn)行相應(yīng)的治療[參見劑量和給藥（2.3）]。

在KYMRIAH輸注后，37％的患者也觀察到噬熱性中性粒細(xì)胞減少癥（3級(jí)或4級(jí)），并可能與CRS并發(fā)。如噬熱性中性粒細(xì)胞減少癥，應(yīng)評(píng)估患者感染情況并用廣譜抗生素，和其他支持性護(hù)理。

病毒激活

在使用靶向B細(xì)胞的藥物治療的患者中，乙型肝炎病毒（HBV）可再被激活，在某些情況下可導(dǎo)致暴發(fā)性肝炎，肝功能衰竭和死亡。乙型肝炎表面抗原（HBsAg）陽性患者和HBsAg陰性但乙型肝炎核心抗體（抗HBc）陽性的患者中報(bào)告了肝炎病例。 HBV復(fù)發(fā)發(fā)生在乙型肝炎感染轉(zhuǎn)陰的患者中（即HBsAg陰性，抗HBc陽性和乙型肝炎表面抗體陽性患者中[抗HBs陽性]）。

HBV再激活定義為HBV病毒復(fù)制的突然增加，其表現(xiàn)為先前HBsAg陰性和抗HBc陽性患者血清中HBV DNA水平或HBs抗體的快速增加。在嚴(yán)重的情況下，可能會(huì)發(fā)生膽紅素水平升高，肝衰竭和死亡。

在收集生產(chǎn)細(xì)胞之前，按照臨床指南，應(yīng)對(duì)HBV，HCV和HIV進(jìn)行篩查。

5.6、長(zhǎng)時(shí)間的血細(xì)胞減少癥

在KYMRIAH治療后和淋巴細(xì)胞清除性治療后數(shù)周，患者可能出現(xiàn)的3-4級(jí)血細(xì)胞減少癥。其中52例響應(yīng)的患者中，40％的患者出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少和27%的患者出現(xiàn)的血小板減少癥不會(huì)在28天內(nèi)緩解。在輸注KYMRIAH后的第56天，17％和12％的患者分別有3級(jí)和4級(jí)中性粒細(xì)胞減少或血小板減少癥。長(zhǎng)期嗜中性粒細(xì)胞減少會(huì)增加感染風(fēng)險(xiǎn)。髓系生長(zhǎng)因子，特別是GM-CSF，不建議在KYMRIAH輸注后的前3周輸注，或直到CRS解決后輸注。

5.7、低丙種球蛋白血癥

KYMRIAH輸注后完全緩解（CR）的患者可發(fā)生低丙種球蛋白血癥。在研究1中，43％的患者具有低丙種球蛋白血癥。 B細(xì)胞發(fā)育不良是KYMRIAH的靶向效應(yīng)，因此只要KYMRIAH持續(xù)存在，患者就可能會(huì)出現(xiàn)低丙種球蛋白血癥[見臨床藥理學(xué)（12.3）]。 

使用KYMRIAH后應(yīng)監(jiān)測(cè)免疫球蛋白水平，并使用包括抗生素預(yù)防和免疫球蛋白替代方式預(yù)防感染。 

在KYMRIAH治療期間或之后使用活病毒疫苗免疫的安全性尚未研究。至少在淋巴清除性化療前兩周，KYMRIAH治療期間不建議使用活病毒疫苗接種，直至使用KYMRIAH處理后免疫恢復(fù)。 

接受KYMRIAH的孕婦可能患有低丙種球蛋白血癥。評(píng)估用KYMRIAH治療的母親新生兒的免疫球蛋白水平。

5.8、次要惡性腫瘤

用KYMRIAH治療的患者可能會(huì)繼發(fā)惡性腫瘤或其白血病復(fù)發(fā)?；颊咝栝L(zhǎng)期監(jiān)測(cè)繼發(fā)性惡性腫瘤。如發(fā)生繼發(fā)性惡性腫瘤，請(qǐng)聯(lián)系諾華藥業(yè)公司（1-800-4KYMRIAH）

5.9、對(duì)駕駛和使用機(jī)器能力的影響

由于潛在的神經(jīng)系統(tǒng)毒性，包括精神狀態(tài)的改變或癲癇發(fā)作，接受KYMRIAH的患者在輸注后8周內(nèi)有改變或降低意識(shí)或協(xié)調(diào)的風(fēng)險(xiǎn)。建議患者在此初期間不駕駛和從事危險(xiǎn)職業(yè)或活動(dòng)，如操作重型或存在潛在危險(xiǎn)的機(jī)械。

6、不良反應(yīng)

最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率大于20％）包括低丙種球蛋白血癥，感染不明病原體，發(fā)熱，食欲降低，頭痛，腦病，出血，低血壓，心動(dòng)過速，惡心，腹瀉，嘔吐，缺氧，疲勞，急性腎損傷和譫妄。

標(biāo)簽的另一部分更詳細(xì)地討論了以下嚴(yán)重不良反應(yīng)：

?細(xì)胞因子釋放綜合征[見警告和注意事項(xiàng)（5.1）]

?神經(jīng)系統(tǒng)毒性[見警告和注意事項(xiàng)（5.2）]

?感染和發(fā)熱中性粒細(xì)胞減少癥[參見警告和注意事項(xiàng)（5.5）]

?長(zhǎng)時(shí)間的血細(xì)胞減少癥[參見警告和注意事項(xiàng)（5.6）]

?低丙種球蛋白血癥[參見警告和注意事項(xiàng)（5.7）

6.1、臨床試驗(yàn)經(jīng)驗(yàn)

由于臨床試驗(yàn)在多種變化的條件下進(jìn)行，藥物臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)率不能直接與另一種藥物的臨床試驗(yàn)中的比率進(jìn)行比較，也可能無法反映實(shí)踐中觀察到的發(fā)生率。

本節(jié)描述的安全數(shù)據(jù)反映了臨床試驗(yàn)（研究1）中KYMRIAH暴露的情況，其中68例兒和童成人復(fù)發(fā)/難治性（R / R）B細(xì)胞ALL患者接受CAR-T細(xì)胞治療。

基于重量的推薦劑量，所有患者單次靜脈接受KYMRIAH的劑量見臨床研究（14）。最常見的不良反應(yīng)是細(xì)胞因子釋放綜合征（79％），低丙種球蛋白血癥（43％），不明病原體感染（41％），發(fā)熱（40％），食欲降低（37％），頭痛（37％），腦病（34％），低血壓（31％），出血發(fā)作（31％），心動(dòng)過速（26％），惡心（26％），腹瀉（26％），嘔吐（26％）感染性疾病（26％），缺氧（24％），疲勞（22％），急性腎損傷（22％），和譫妄（21％）。

我們報(bào)告了接受KYMRIAH的患者中有11人死亡，其中2例死亡發(fā)生在輸注后30天內(nèi)。7例為疾病相關(guān)，3例為感染，1例為腦內(nèi)出血。在兩名30日前的死亡人員中，有1名患者死于CRS和進(jìn)行性白血病，第二名患者在解決CRS的同時(shí)發(fā)生顱內(nèi)出血，凝血功能異常，腎衰竭，腹腔室隔綜合征

表2總結(jié)了任何等級(jí)具有大于或等于10％發(fā)生率的不良反應(yīng)。

1. 心動(dòng)過速包括心動(dòng)過速和竇性心動(dòng)過速。

2. 腹痛包括腹痛，上腹痛，胃腸痛，腹痛較低。

3. 丙種球蛋白血癥包括低丙種球蛋白血癥，免疫球蛋白降低，血液免疫球蛋白G

4. 血液免疫球蛋白A降低，血液免疫球蛋白M降低，低丙種球蛋白血癥。

5. 頭痛包括頭痛和偏頭痛。

6. 腦病包括腦病，認(rèn)知障礙，混亂狀態(tài)，抑郁意識(shí)水平，注意障礙，嗜睡，精神狀態(tài)變化，后可逆性腦病綜合征，嗜睡和自主癥。

7. 譫妄包括激動(dòng)，幻覺，幻覺視覺，煩躁不安，煩躁不安。

8. 急性腎損傷包括急性腎損傷，無尿，氮血癥，腎衰竭，腎小管功能障礙，腎小管壞死。

不符合表2所列閾值標(biāo)準(zhǔn)的其他重要不良反應(yīng)是：

血液和淋巴系統(tǒng)疾病：3級(jí)和4級(jí)CRS（16％）彌漫性血管內(nèi)凝血（9％），組織細(xì)胞增多癥、淋巴細(xì)胞性血細(xì)胞增多癥（7％），凝血病（6％），3級(jí)和4級(jí)低纖維蛋白原血癥

心臟疾?。盒奶E停（4％），心力衰竭（7％）

胃腸道疾病：腹腔綜合征（1％）

一般障礙和給藥部位情況：多器官功能障礙綜合征（3％）

免疫系統(tǒng)疾?。阂浦参锟顾拗鞑。?％）

調(diào)查：血肌酐升高（7％），活化部分凝血活酶時(shí)間延長(zhǎng)（6％）

神經(jīng)系統(tǒng)：顱內(nèi)出血（1％），癲癇發(fā)作（3％）

呼吸道，胸部和縱隔疾?。汉粑狡龋?％），呼吸衰竭（6％），急性呼吸

遇險(xiǎn)綜合征（4％）

代謝與營(yíng)養(yǎng)障礙：腫瘤溶解綜合征（6％）

血管疾病：毛細(xì)血管滲漏綜合征（3％）

實(shí)驗(yàn)室異常

選定的實(shí)驗(yàn)室異常從基線0-2至3-4級(jí)惡化如表3所示。

所有患者均出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少癥，貧血和血小板減少癥。參見表4，對(duì)于3級(jí)和4級(jí)長(zhǎng)時(shí)間血小板減少癥和反應(yīng)性患者長(zhǎng)時(shí)性粒細(xì)胞減少癥的發(fā)生率。

Table 4. Prolonged Cytopenias FollowingTreatment with KYMRIAH

7、藥物相互作用

用于制造KYMRIAH的慢病毒和HIV具有有限的相同短序列遺傳物質(zhì)。因此，使用一些商業(yè)的HIV核酸測(cè)試（NAT）測(cè)試可能在接受KYMRIAH的患者中產(chǎn)生假陽性結(jié)果。

8、在特定人口中使用

8.1、懷孕

風(fēng)險(xiǎn)摘要

KYMRIAH沒有在孕婦中使用的數(shù)據(jù)。 也沒有對(duì)KYMRIAH進(jìn)行動(dòng)物生殖和發(fā)育毒性的研究以評(píng)估對(duì)孕婦施用時(shí)是否會(huì)引起胎兒的危害。尚不清楚KYMRIAH是否有可能轉(zhuǎn)移到胎兒?；谧饔脵C(jī)制，如果CAR-T細(xì)胞穿過胎盤，則可能引起胎兒毒性，包括B淋巴細(xì)胞減少。因此，KYMRIAH不推薦給懷孕的婦女，并且KYMRIAH使用之后懷孕應(yīng)與治療醫(yī)師討論。請(qǐng)向諾華制藥公司報(bào)告懷孕1-888-669-6682。 

在美國(guó)普通人群中，臨床認(rèn)知懷孕中主要出生缺陷和流產(chǎn)的估計(jì)背景風(fēng)險(xiǎn)分別為2％-4％和15％-20％。

8.2哺乳

風(fēng)險(xiǎn)摘要

沒有關(guān)于KYMRIAH在人乳中的存在和母乳喂養(yǎng)嬰兒以及對(duì)母乳影響的資料。應(yīng)該綜合考慮母乳喂養(yǎng)對(duì)嬰兒發(fā)育和健康益處以及母親對(duì)KYMRIAH臨床需求，以及KYMRIAH對(duì)母乳喂養(yǎng)嬰兒潛在不良影響。

8.3女性和男性的生殖潛力

妊娠試驗(yàn)

在KYMRIAH開始治療之前，應(yīng)對(duì)育齡期婦女應(yīng)進(jìn)行妊娠試驗(yàn)。 

避孕

接受淋巴清除化療的患者，需要參閱有關(guān)氟達(dá)拉濱和環(huán)磷酰胺有關(guān)避孕的信息?，F(xiàn)已披露的數(shù)據(jù)不足以提供有關(guān)KYMRIAH治療后避孕方法的建議。

不孕不育

沒有關(guān)于KYMRIAH對(duì)生育力的影響的數(shù)據(jù)。

8.4兒科用藥

KYMRIAH已在兒科患者中確定安全性和有效性。 以下年齡組使用KYMRIAH的單臂試驗(yàn)[見臨床研究（14）]中，包括52例患有復(fù)發(fā)性或難治性B細(xì)胞前體ALL的兒科患者：其中33名兒童（3歲至少于12歲） ）和19名青少年（12歲至17歲以下）。 在不同年齡組之間與試驗(yàn)中的年輕成人相比，沒有觀察到有效性或安全性的差異。

8.5老年使用

尚未建立老年患者使用KYMRIAH的安全性和有效性的評(píng)價(jià)。 KYMRIAH的臨床研究中不包括65歲及以上的患者。

11、說明

KYMRIAH（tisagenlecleucel）是使用慢病毒載體進(jìn)行遺傳修飾的，表達(dá)靶向CD19嵌合抗原受體（CAR）的自體T細(xì)胞的免疫療法。 CAR由特異性結(jié)合CD19鼠單鏈抗體片段（scFv）、CD8鉸鏈區(qū)、細(xì)胞內(nèi)的4-1BB（CD137）和CD3zeta的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)結(jié)構(gòu)組成。

KYMRIAH由患者的外周血單核細(xì)胞制備而成。 單核細(xì)胞富含T細(xì)胞，然后用表達(dá)靶向CD19CAR慢病毒轉(zhuǎn)導(dǎo)，并用抗CD3/ CD28抗體包被的磁珠激活。轉(zhuǎn)導(dǎo)T細(xì)胞在細(xì)胞培養(yǎng)物中擴(kuò)增，洗滌并配制成懸浮液，然后冷凍保存。產(chǎn)品必須通過無菌檢測(cè)才能發(fā)布，以冷凍懸浮液的形式，裝載在患者特定的輸液袋中運(yùn)輸。解凍的產(chǎn)物是無色至微黃色細(xì)胞懸浮液。

除T細(xì)胞外，還存在其他細(xì)胞群，包括單核細(xì)胞，NK細(xì)胞和B細(xì)胞。該制劑含有31.25％（v / v）的血漿 - 溶液A，31.25％（v / v）的5％葡萄糖/0.45％氯化鈉，10％葡聚糖40（LMD）/ 5％葡萄糖，20％（v / v）25％人血清白蛋白（HSA）和7.5％（v / v）Cryoserv ?DMSO。

單劑量的KYMRIAH輸液袋中最高含有2.5×10^ 8個(gè)CAR陽性活的T細(xì)胞。根據(jù)白細(xì)胞分離術(shù)時(shí)報(bào)告的患者體重，將為患者準(zhǔn)備兩個(gè)可能的劑量范圍：

• 對(duì)于50kg以下的患者：每kg體重0.2?5.0×10^6個(gè)CAR陽性存活T細(xì)胞

• 對(duì)于50公斤以上的患者：0.1至2.5×10^8CAR陽性存活T細(xì)胞

產(chǎn)品中CAR陽性T細(xì)胞的實(shí)際數(shù)量體現(xiàn)于KYMRIAH附帶的分析證明書上。輸注袋中CAR陽性活T細(xì)胞的體積為10mL至50mL。

12、臨床藥理學(xué)

12.1 作用機(jī)制

KYMRIAH是一種靶向CD19的基因修飾的自體T細(xì)胞免疫治療產(chǎn)品，以識(shí)別和清除表達(dá)CD19的惡性和正常細(xì)胞。 CAR由識(shí)別CD19的鼠單鏈抗體片段組成，并與細(xì)胞內(nèi)的4-1BB（CD137）和CD3zeta信號(hào)結(jié)構(gòu)域融合。 CD3ζ組分對(duì)于啟動(dòng)T細(xì)胞活化和抗腫瘤活性至關(guān)重要，而4-1BB增強(qiáng)了KYMRIAH的擴(kuò)增和持久性。在結(jié)合CD19+細(xì)胞后，CAR傳遞信號(hào)以促進(jìn)T細(xì)胞增值與活化，并介導(dǎo)靶細(xì)胞的清除維持KYMRIAH細(xì)胞的持久性。

12.3藥代動(dòng)力學(xué)

在兒科和成年復(fù)發(fā)性/難治性B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）患者中輸注KYMRIAH后，KYMRIAH初始顯示出快速擴(kuò)張，然后是雙指數(shù)下降。 KYMRIAH應(yīng)在解凍后30分鐘內(nèi)以約1-2 mL /分鐘輸注。

下表5總結(jié)了KYMRIAH的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)

共有7例患者有早期T max（<0.03天），最低T max發(fā)生在5.7天。早期T max可能不代表KYMRIAH真正的最大擴(kuò)張數(shù)值，而是代表存在于采集樣品的導(dǎo)管中轉(zhuǎn)基因片段的量。

與無反應(yīng)（NR）患者相比，CR / CRi患者的C max和AUC 0-28d高出約2倍。

血液和骨髓中可檢測(cè)出KYMRIAH，最長(zhǎng)檢測(cè)期可超過2年。血液與骨髓分離表明，第28天KYMRIAH在血液和骨髓中的分布為44％，而在第三和第六個(gè)月，KYMRIAH分布為67％和69％，表明骨髓分布較高。10歲以下，10-18歲之間的兒童C max和AUC 0-28d比成人高1.5-2倍。由于樣品量小，變異性高，難以評(píng)估不同年齡的對(duì)KYMRIAH藥代動(dòng)力學(xué)的影響。

部分患者需要妥珠單抗和皮質(zhì)類固醇來治療CRS。具有較高KYMRIAH擴(kuò)張性的患者與較高的CRS等級(jí)有關(guān)[見警告和注意事項(xiàng)（5.1）]。與沒有接受妥珠單抗的患者（n = 44）相比，使用托珠單抗治療的患者（n = 18）的AUC0-28d和C max分別高265％和183％。同樣，接受皮質(zhì)類固醇激素治療的患者AUC0-28d比沒有接受皮質(zhì)類固醇的患者高89％。

未進(jìn)行KYMRIAH引發(fā)的的肝，腎功能損傷研究

13、非臨床毒性

13.1、致癌，誘變，生育力減退

KYMRIAH未對(duì)嚙齒動(dòng)物模型進(jìn)行基因毒性測(cè)定和致癌性評(píng)估。來自健康供體和患者 T細(xì)胞制備的KYMRIAH，經(jīng)體外擴(kuò)增研究沒有顯示T細(xì)胞突變和/或永生化的證據(jù)。將細(xì)胞輸注進(jìn)免疫缺陷小鼠體內(nèi)7個(gè)月的研究中，沒有表現(xiàn)出異常的細(xì)胞生長(zhǎng)或克隆細(xì)胞擴(kuò)增的跡象。同時(shí)也對(duì)自14名供體（12名患者和2名健康志愿者）的KYMRIAH產(chǎn)品進(jìn)行基因組插入位點(diǎn)分析。沒有證據(jù)證明基因插入有偏好性，或者插入具體位點(diǎn)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞優(yōu)先增殖。

沒有對(duì)KYMRIAH對(duì)生育能力的影響進(jìn)行研究。 

14、 臨床研究

在開放的多中心單臂試驗(yàn)（研究1）中評(píng)估了KYMRIAH在難治復(fù)發(fā)性ALL的兒科和年輕成人中的療效。共篩選107例患者，88例入組，68例治療，63例療效評(píng)估。由于制備失敗，9％的受試者沒有收到該產(chǎn)品。 63名可評(píng)估患者包括35名男性和28名女性，中位年齡12歲（范圍3-23歲）。77％的患者為白人，10％為亞裔，17％為其他種族。 6例（10％）有原發(fā)性難治性疾病，30例（48％）先前有干細(xì)胞移植史，5例（8％）移植過2例干細(xì)胞。治療包括淋巴細(xì)胞刪除性治療（氟達(dá)拉濱每天30 mg / m 2，環(huán)磷酰胺500 mg / m 2，持續(xù)2天），然后單劑量KYMRIAH回輸。在WBC計(jì)數(shù)<1000 /μL的22例患者中，20例在KYMRIAH之前接受淋巴刪除性化療，2未進(jìn)行淋巴細(xì)胞刪除性化療例直接接受KYMRIAH輸注。 53名患者在入組時(shí)和淋巴細(xì)胞化療之間接受橋接化療。

輸注KYMRIAH可在3個(gè)月內(nèi)實(shí)現(xiàn)完全緩解（CR）；在CR期間，使用流式檢測(cè)MRD<0.01％(MRD陰性)（表6）。在63例輸注患者中，52例（83％）達(dá)到CR / CRi，均為MRD陰性。中位隨訪時(shí)間為4.8個(gè)月，但CR / CRi的中位數(shù)未達(dá)到（范圍為1.2?14.1個(gè)月）。 對(duì)于50/52（96％）的應(yīng)答者，中位CR / CRi發(fā)病時(shí)間為29天，CR / CRi為26?31天。 CR / CRI患者的干細(xì)胞移植率分別為12％（6/52）

表6顯示了本研究的療效結(jié)果。

1 CR / CRi是根據(jù)所有接受KYMRIAH并完成至少3個(gè)月隨訪的患者計(jì)算的，或在數(shù)據(jù)截止前較早停藥。要求緩解狀態(tài)維持至少28天，無臨床證據(jù)復(fù)發(fā)。

2 CR / CRi的零假設(shè)小于或等于20％被拒絕。

3 CR（完全緩解）定義為骨髓中少于5％的原始細(xì)胞，沒有髓外病證據(jù)，并且外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)完全恢復(fù)（血小板大于100,000 /微升，絕對(duì)中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)[ANC]大于1,000 /微升），無輸血。

4 CRi（完全緩解不完全血液計(jì)數(shù)恢復(fù)）定義為骨髓中少于5％的原始細(xì)胞，沒有髓外疾病的證據(jù)，并且沒有完全恢復(fù)有或沒有輸血的外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)。

5 MRD（最小殘留?。╆幮酝ㄟ^流式細(xì)胞術(shù)定義為MRD小于0.01％。

6拒絕MRD陰性緩解率的零假設(shè)小于或等于15％。

7 DOR（緩解期）定義為CR或CRi自原發(fā)癌復(fù)發(fā)或死亡以來的時(shí)間（以較早者為準(zhǔn)），檢查包括干細(xì)胞移植在內(nèi)的新型癌癥治療（N = 52）。

8不可估計(jì)。

15、REFERENCES

1. Porter, D. et al (2015). Chimericantigen receptor T cells persist and induce sustained remissions in relapsedrefractory

chronic lymphocytic leukemia (Table S4A).Sci. Transl. Med., 303ra139. DOI: 10.1126/scitranslmed.aac5415

16、 如何提供和存儲(chǔ)細(xì)胞

KYMRIAH以凍存的輸液袋形式提供，直接運(yùn)輸?shù)脚c輸液中心相關(guān)聯(lián)的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)室的液氮瓶中，產(chǎn)品和患者特定的標(biāo)簽位于Dewar內(nèi)。 NDC 0078-0846-19

收到后確認(rèn)患者身份。

?在溫度監(jiān)控系統(tǒng)中，將輸液袋存放在液氮或氣相（小于或等于零下120攝氏度）罐內(nèi)。

?在運(yùn)輸輸液袋時(shí)，請(qǐng)使用封閉，防爆，防漏的容器。

?輸液之前解凍KYMRIAH [參見劑量和給藥（2）]。

17、患者咨詢信息

建議患者閱讀FDA批準(zhǔn)的藥物指南

確?；颊吡私庵苽涫〉娘L(fēng)險(xiǎn)。據(jù)統(tǒng)計(jì)已有9%的樣本制備失敗。在制備失敗的情況下，可以嘗試KYMRIAH的第二次制備。此外，當(dāng)患者等待產(chǎn)品時(shí)，可能需要進(jìn)行額外的化療（不是淋巴濾除），并且可能增加輸注前不良事件的風(fēng)險(xiǎn)

在輸注之前，告知患者有以下風(fēng)險(xiǎn)：

• 細(xì)胞因子釋放綜合征（CRS） - 出現(xiàn)CRS體征和癥狀，請(qǐng)告知他們的醫(yī)護(hù)人員（高熱，呼吸困難，發(fā)冷/顫抖發(fā)作，嚴(yán)重惡心，嚴(yán)重嘔吐，嚴(yán)重腹瀉，嚴(yán)重肌肉疼痛，嚴(yán)重關(guān)節(jié)疼痛，極低血壓或眩暈） [見警告和注意事項(xiàng)（5.1），不良反應(yīng)（6.1）]。

• 神經(jīng)毒性 -出現(xiàn)以下癥狀，譫妄，神志不清，躁動(dòng)，驚厥下降，說話困難和理解，或失去平衡，請(qǐng)告知醫(yī)護(hù)人員[見警告和注意事項(xiàng)（5.2），不良反應(yīng)（6.1）]。

• 嚴(yán)重感染 -KYMRIAH可能會(huì)引起嚴(yán)重感染。建議患者在收集細(xì)胞之前檢查HBV，HCV和HIV [參見警告和注意事項(xiàng)（5.5），不良反應(yīng)（6.1）]。

• 低丙種球蛋白血癥 - 用KYMRIAH治療后，患者可能需要長(zhǎng)期的地接受免疫球蛋白輸注。 患者應(yīng)在接受活病毒疫苗之前告知其醫(yī)師他們接受過KYMRIAH [參見警告和注意事項(xiàng)（5.7），不良反應(yīng)（6.1）]。

• 駕駛和從事危險(xiǎn)職業(yè) - 患者應(yīng)在治療后至少8周內(nèi)避免駕駛和從事危險(xiǎn)職業(yè)或活動(dòng)，例如重型或潛在危險(xiǎn)的機(jī)械操作（見“警告和注意事項(xiàng)”（5.9）]。

如果患者出現(xiàn)繼發(fā)性惡性腫瘤，應(yīng)及時(shí)聯(lián)系諾華藥業(yè)公司1-844-4KYMRIAH [見警告和注意事項(xiàng)（5.8）]。